安全且耐受！法国学者发文：极具吸引力的胆道癌治疗靶点

近日，法国乔治-弗朗索瓦·勒克莱尔癌症中心研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Phase Ib multicenter study of anti-TIM-3 (S095018/Sym023) in combination with anti-PD-1 (Sym021) in patients with advanced/metastatic recurrent biliary tract cancer”，本研究中，研究人员发现在既往未接受过抗 PD-(L)1 治疗的晚期/转移性复发性胆管癌患者中，PD-1/TIM-3 双重抑制具有可耐受性，但抗肿瘤活性有限。

胆道癌治疗新进展：免疫联合化疗成一线新方案

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胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。它们占所有胃肠道恶性肿瘤的比例不到 5%，是预后不良的侵袭性肿瘤。多年来，晚期/转移性 BTC 患者的标准一线治疗仅限于吉西他滨和顺铂的化疗。然而，化疗的效果有限，中位总生存期（OS）约为 11 个月。最近，免疫疗法和靶向疗法改变了 BTC 的治疗。KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 两项 III 期临床试验表明，在化疗中加入程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂可提高 OS，确立了吉西他滨/顺铂联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗作为一线治疗方案。

研究结果

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截至 2024 年 9 月 25 日，共有 35 名复发性胆道癌患者（34 例为 4 期疾病，1 例未知）接受了 S095018 联合 Sym021 的治疗。其中 34 例为胆管癌，1 例为胆囊腺癌。患者中位年龄为 66 岁（范围 47 至 76 岁）。13 名患者（37.1%）的 ECOG 体能状态评分为 0，22 名患者（62.9%）为 1 分。所有患者均未接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。所有患者均接受过既往系统治疗。13 名患者（37.1%）接受过 1 次既往抗肿瘤系统治疗，22 名患者（62.9%）接受过≥2 次治疗。患者接受研究治疗的中位持续时间为 3.2 个月（范围 0.5 至 25 个月）。截至 2024 年 9 月 25 日，所有患者均已停止研究治疗；26 名患者（74.3%）因影像学证实的疾病进展而停药，5 名患者（14.3%）因临床进展而停药。

功效

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在 35 名接受治疗的患者中，31 名（88.6%）患者可依据 RECIST V.1.1 标准评估疗效。客观缓解率（ORR）为 5.7%（95%置信区间 1.6%至 18.6%），依据 RECIST V.1.1 和 iRECIST 标准评估结果一致，其中 2 名患者达到部分缓解（PR）。11 名患者（31.4%）病情稳定（SD），其中 5 名患者 SD 持续时间≥6 个月。4 名患者无法评估最佳缓解（BOR）。3 名患者未进行任何基线后评估。

S095018 联合 Sym021 治疗胆道癌患者的临床疗效（依据 RECIST V.1.1 标准）

研究结论

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总之，在未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期/转移性胆管癌（BTC）患者中，Sym021 与 S095018 的联合使用显示出适度的临床活性，并且在肿瘤微环境（TME）中诱导了免疫变化。本研究的关键局限性包括样本量小以及缺乏随机单药抗 PD-1 对照组。为了更好地理解 TIM-3 在 BTC 中作为治疗靶点的作用，需要开展更大规模的随机临床试验。值得注意的是，尽管有免疫激活的 PD 发现，但本试验的临床结果并未提供明确证据支持 TIM-3 抑制剂对未筛选的 BTC 患者抗 PD-1 治疗的贡献。在进一步探索 S095018 免疫疗法联合或不联合化疗在选定患者群体中的应用之前，有必要进行广泛的分子分析并确定可能预测 BTC 对 TIM-3 靶向治疗反应的生物标志物。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012344#sec-24（转化医学网360zhyx.com）

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