破解CAR-T耐药新机制！韩为东/伍志强团队首次系统揭示肿瘤CD58缺失削弱细胞疗法的机制，并找到关键增强靶点

尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了革命性成功，但仍有大量患者面临原发性或获得性耐药。其中，肿瘤细胞表面共刺激分子CD58的缺失是已知的关键耐药因素之一，但其导致CAR-T细胞功能衰竭的具体机制一直未被阐明。近日， 南开大学&解放军总医院韩为东、解放军总医院伍志强团队一项发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，系统揭示了肿瘤CD58缺失如何“劫持”CAR-T细胞的能量工厂与生存程序，并成功找到了一个可工程化改造的增强靶点——DUSP6。该研究为提升CAR-T疗法疗效，尤其是应对CD58缺失型肿瘤提供了全新的理论与干预策略。

肿瘤CD58的缺失主要通过AP-1信号通路减弱CAR-T细胞的激活

核心发现：CD58不仅是粘合剂，更是代谢检查点

肿瘤CD58的缺失主要通过AP-1信号通路减弱CAR-T细胞的激活

以往研究认为，CD58主要通过与其配体CD2结合，形成免疫突触，像粘合剂一样促进免疫细胞对肿瘤的识别与攻击。然而，研究通过全基因组CRISPR/Cas9筛选、转录组学、蛋白质组学及代谢功能分析等多维度验证，首次将CD58定位为一个至关重要的代谢检查点。

研究发现，当肿瘤细胞缺失CD58时，CAR-T细胞内的AP-1转录信号通路活性会特异性显著减弱，而NFAT和NF-κB通路的改变则相对有限。这种AP-1信号的衰减并非无关紧要，它直接触发了CAR-T细胞内的“能量危机”：线粒体生物合成减少、代谢动力受损、膜电位下降、活性氧（ROS）积累。更严重的是，这最终通过线粒体依赖性、死亡受体非依赖性的内在途径，诱发了CAR-T细胞的凋亡。简单来说，CD58的缺失不仅让CAR-T细胞抓不牢肿瘤，更从内部切断了其核心的激活与生存信号，导致细胞自身“能量耗尽”并走向死亡。

肿瘤中的CD58缺陷通过线粒体依赖性凋亡途径诱导CAR-T细胞发生内在凋亡

破局关键：靶向DUSP6，为衰竭的CAR-T细胞充电

调控AP-1信号通路可影响CD58缺陷肿瘤微环境中CAR-T细胞的疗效与线粒体功能

在机制明晰的基础上，研究团队开始寻找逆转这一颓势的策略。通过分析，他们发现位于AP-1信号通路上游的三个抑制性磷酸酶（SHP1, PTPN7, DUSP6）在CD58缺失的环境中表达上调。进一步的药理学和遗传学阻断实验表明，其中DUSP6的阻断效果最为显著和有效。

研究显示，无论是使用特异性抑制剂还是利用CRISPR/Cas9技术敲除CAR-T细胞内的DUSP6基因，都能有效恢复因肿瘤CD58缺失而受损的AP-1信号。随之而来的是CAR-T细胞功能的全面复苏：

• 代谢重生：线粒体质量和功能得到恢复，细胞呼吸能力和糖酵解水平显著提升。

• 凋亡抵抗：促凋亡蛋白Bim表达下降，抗凋亡蛋白Bcl-XL表达上升，细胞凋亡率大幅降低。

• 功能增强：增殖能力、细胞因子（如IFN-γ, TNF-α, IL-2）释放、脱颗粒（CD107a表达）及长期细胞毒活性均显著改善。

在动物模型中，DUSP6基因敲除的CAR-T细胞在对抗CD58缺失型肿瘤时，展现出远超对照组的肿瘤清除能力和小鼠生存期优势。尤为重要的是，即便面对表达CD58的正常肿瘤，DUSP6敲除的CAR-T细胞也显示出更强的扩增与持久性，表明其增强作用具有普适性。

DUSP6的敲除通过增强功能激活、改善线粒体功能及抵抗凋亡，来减轻CD58缺失介导的CAR-T细胞疗法耐药

DUSP6的基因敲除在体内增强了CAR-T细胞对肿瘤CD58缺失的抵抗能力

临床相关性：DUSP6低表达与更好疗效相关

在DUSP6敲除的CAR-T细胞中发现了与细胞激活和能量代谢相关的富集通路

研究的临床意义得到了真实世界数据的支持。团队对接受CD19/CD20双靶点CAR-T治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者队列进行分析发现，在输注后第10天的CD8⁺ CAR-T细胞中，DUSP6低表达亚组的患者完全缓解（CR）率高达80%，显著优于DUSP6高表达亚组。

此外，在另一项针对接受PD-1抑制剂治疗的皮肤癌患者的单细胞RNA测序数据中，研究人员同样发现，对治疗无应答的患者，其耗竭的CD8⁺ T细胞中DUSP6表达水平显著高于应答者。这交叉验证了DUSP6作为T细胞功能障碍负向调节因子的角色，及其作为跨免疫疗法类型的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

DUSP6可能与T细胞免疫疗法的疗效呈负相关

研究意义与未来展望

本项研究不仅深化了对肿瘤微环境如何瓦解CAR-T细胞功能的理解，将CD58的作用从物理粘附提升至调控细胞代谢与存活的“信号枢纽”高度，更发现了一个极具转化潜力的工程化增强靶点——DUSP6。这项研究标志着我们在理解并克服细胞免疫疗法耐药性的道路上迈出了关键一步，有望未来惠及更多现有疗法疗效不佳的癌症患者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5（转化医学网360zhyx.com）

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