Cell | 中南大学湘雅医院李吉/邓智利&山东大学孙金鹏/郭璐璐团队揭示玫瑰痤疮红斑代谢调控新机制，并开发新型靶向激动剂

近日，中南大学湘雅医院李吉/邓智利&山东大学孙金鹏/郭璐璐团队一项发表于国际顶尖期刊《Cell》的重磅研究，为备受困扰的玫瑰痤疮患者带来了新的希望。该研究首次系统揭示了一种内源性代谢物如何通过特定受体充当“血管收缩开关”，从而有效改善玫瑰痤疮的核心症状——病理性血管扩张导致的持久性红斑。基于该机制设计的新型靶向药物，在临床前研究中展现出与一线疗法相当的功效及更佳的安全性，标志着该疾病迈向精准诊疗的重要一步。

图形摘要

研究背景

玫瑰痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其中由血管功能失调引发的持续性红斑和潮红，对患者生活质量造成显著影响，然而当前治疗方法对此疗效有限，存在未满足的临床需求。

研究团队首先通过代谢组学分析发现，代谢物α-酮戊二酸（α-KG）在玫瑰痤疮患者体内水平显著升高，且其浓度与红斑的严重程度正相关。令人意外的是，在动物模型中，外源性补充α-KG却能有效改善玫瑰痤疮样皮肤表现。这一看似矛盾的现象指引研究人员发现了其背后的关键机制。

机制解析

深入研究揭示，α-KG是血管平滑肌细胞上富集的G蛋白偶联受体OXGR1的内源性激动剂。当α-KG激活OXGR1后，会启动下游的Gq信号通路，增强肌球蛋白轻链9（MYL9）的磷酸化，最终促进血管平滑肌收缩，从而限制血管的过度扩张。这解释了α-KG虽然随疾病升高，但其激活OXGR1的途径本身是纠正血管扩张的一个有益机制。

为了精确解析这一过程，研究团队利用冷冻电镜技术，成功解析了OXGR1与Gq蛋白复合物分别结合α-KG和另一种内源性激动剂衣康酸的高分辨率三维结构。结构分析发现，OXGR1拥有一个独特的“双酸性口袋”用于特异性识别其内源性激动剂，其激活机制不同于经典的GPCRs，这为精准药物设计提供了前所未有的蓝图。

临床转化

基于对OXGR1活化结构的深刻理解，研究团队成功设计并合成了名为A-1的新型选择性OXGR1合成激动剂。在玫瑰痤疮样动物模型中，A-1能够有效缓解红斑和炎症，其疗效与当前的一线治疗药物（如溴莫尼定）相当，同时显示出更好的安全性特征。

未来展望

这项研究不仅首次将一种特定代谢物与皮肤血管功能障碍清晰地联系起来，揭示了OXGR1作为治疗玫瑰痤疮血管性症状的崭新治疗靶点，更重要的是，它成功完成了从机制基础研究到潜在治疗药物开发的闭环。研究成果为玫瑰痤疮红斑的精准治疗提供了全新的策略，也为其他与血管扩张相关的疾病治疗带来了新的思路。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00164-9（转化医学网360zhyx.com）

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue